Ketika mencoba menjalani kehidupan normal dengan pacar Sarah Ross (Mary-Louise Parker), Frank Moses (Bruce Willis) didekati oleh Marvin Boggs (John Malkovich), yang takut ada orang yang mengikuti mereka, namun Frank mengangkatnya. Setelah menarik kedua kalinya, Marvin pergi, tapi mobilnya diledakkan. Sarah meyakinkan Frank, siapa yang tidak percaya bahwa Marvin sudah meninggal, untuk pergi ke pemakaman Marvin, dan setelah pemakaman tersebut, Frank dibawa untuk diinterogasi di Yankee White Facility. Selama interogasi, Jack Horton (Neal McDonough) muncul, membunuh sebagian besar personil fasilitas tersebut, dan mengatakan kepada Frank bahwa dia akan menyiksa Sarah untuk mendapatkan informasi dari Frank. Frank berhasil melarikan diri dengan bantuan Marvin, yang ternyata masih hidup, dan mereka terus berlari bersama Sarah. Marvin menjelaskan bahwa dia dan Frank diburu karena mereka terdaftar sebagai peserta dalam operasi rahasia dengan kode nama Nightshade. Operasi tersebut dilakukan dalam Perang Dingin untuk menyelundupkan senjata nuklir ke Rusia secara sepotong demi sepotong. Victoria (Helen Mirren) menelepon dan mengatakan bahwa dia telah menerima kontrak dari MI6 untuk membunuh Frank. Sementara itu, pembunuh kontrak utama Han Jo-bae (Lee Byung-hun) diberi kontrak untuk membunuh Frank juga.

Frank, Marvin, dan Sarah pergi ke Paris untuk melacak seorang pria berjuluk The Frog (David Thewlis), bersama Han, yang pesawat mereka curi, dan orang-orang Amerika di atas ekor mereka. Saat mereka tiba di Paris, mereka dihentikan oleh Katya (Catherine Zeta-Jones), seorang agen rahasia Rusia yang pernah menjalin hubungan dengan Frank di awal karirnya. Katya sedang mencari Nightshade juga, Dan tim dengan mereka untuk menemukan The Frog. Setelah The Frog melarikan diri dari mereka, Frank dan Katya menangkapnya dan membawanya kembali ke rumahnya, tempat Sarah berhasil merayu dia untuk membantu mereka. Kodok memberi mereka kunci kotak keamanannya, yang coba diambil Katya dari Frank setelah memberinya obat bius, tapi Marvin memberinya kunci palsu. Dia, Frank, dan Sarah menemukan dokumen di kotak keamanan yang menunjuk Dr. Edward Bailey (Anthony Hopkins), seorang fisikawan brilian, sebagai pencipta bom yang terlibat dengan Operation Nightshade.

Mereka mengetahui bahwa Bailey masih hidup, ditahan di rumah sakit jiwa karena kejahatan kriminal di London selama tiga puluh dua tahun. Setelah tiba di London, trio tersebut dihadapkan oleh Victoria, namun Victoria membantu memalsukan kematian mereka. Victoria kemudian berpose sebagai wanita gila untuk mendapatkan akses ke suaka. Frank dan Victoria bertemu Bailey, yang hiperaktif dan tidak menanggapi pertanyaan mereka. Setelah beberapa saat, Bailey mengungkapkan bahwa bom tersebut masih berada di Moskow. Mereka pergi ke Moskow, dan setelah mendapat telepon dari Han, Bailey sampai pada kesimpulan bahwa dia menyembunyikan bom di Kremlin. Mereka masuk ke Kremlin, dan Bailey menempatkan bom tersebut, tapi saat mereka hendak pergi, mereka dihentikan oleh Katya. Frank meyakinkannya untuk kembali ke sisi mereka Saat mereka merayakan kesuksesan mereka, Victoria memanggil Frank dari London dan mengatakan kepadanya bahwa Bailey dikurung karena dia ingin melihat bom itu meledak. Bailey memegang Frank di bawah todongan senjata dan mengkonfirmasi pesan Victoria, mengungkapkan bahwa dia membuat kesepakatan dengan Horton dan Amerika untuk pergi dengan bom tersebut. Dia kemudian menembak Katya, menghentikan kematiannya di tangan Frank, dan pergi. Horton mengingkari kesepakatannya dengan Bailey, Berniat menanyainya, namun Bailey kabur dengan menggunakan agen saraf yang ia ciptakan. Bailey pindah ke kedutaan Iran di London, dan seperti yang Frank coba ikuti, dia dihadapkan oleh Han, dan setelah melakukan fistfight, Frank meminta Han untuk bergabung dengannya dan menghentikan bom tersebut. Han akhirnya mengalah, dan mereka menetapkan rencana untuk merebut kembali Bailey dan bomnya.

Sarah menggoda duta besar Iran dan membawanya sandera dengan dalih hak-hak perempuan di Iran. Marvin mengatur pengalihan, dan sisanya menyamar untuk memperbaiki masalahnya. Ketika mereka tiba, mereka menemukan bahwa Bailey telah mengatur penghentian bom. Bailey menculik Sarah dan pergi ke bandara untuk menghindari ledakan yang akan terjadi. Frank, Marvin, Victoria, dan Han melakukan pengejaran, tapi mereka dikejar oleh penjaga dari kedutaan. Setelah mereka melarikan diri, Mereka tiba di bandara, dan Frank menyelamatkan Sarah dari Bailey, namun dipaksa olehnya untuk membawa bom dari pesawat. Mereka bersatu kembali dengan Marvin, Victoria, dan Han dan menunggu kematian mereka yang akan segera terjadi, namun bom tersebut meledak di udara, membunuh Bailey. Frank mengungkapkan bahwa dia menyelinap bom di pesawat. Film ditutup dengan adegan yang menunjukkan Sarah menikmati dirinya sendiri dalam sebuah misi bersama Frank dan Marvin.

Â